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19 Mrz
2018

Tamoxifen-Test sinnvoll?

Tamoxifen, ein selektiver ER-Modulator (SERM), ist nach wie vor wichtiger Bestandteil der endokrinen Therapie beim Brustkrebs.
Tamoxifen selbst ist ein sog. ein Prodrug, welches von den Enzymen CYP3A4 und CYP2D6 in zwei aktive hydroxylierte Metaboliten, 4-Hydroxytamoxifen und das aktive Endoxifen (4-OH-N-des-methyltamoxifen) umgewandelt wird. Die Endoxifen-Bindungsfähigkeit am Östrogenrezeptor ist etwa 100 mal größer als die des Tamoxifens. Die Wachstumshemmung der Brustkrebszellen entsteht zum einen durch die Bindung am Östrogenrezeptor zum anderen durch eine nukleäre Translokation. Etwa 7 bis 8 Prozent der weiblichen europäischen Bevölkerung verfügen allerdings über kein funktionsfähiges CYP 2D6 und 15 bis 43 Prozent nur über eine geringe CYP 2D6-Aktivität. Den optimalen Metabolisierungstyp zur Tamoxifen-Aktivierung liefert das Gen CYP2D6, das die Hälfte der Frauen in optimaler Form besitzt.

Seit Jahren wird deshalb diskutiert ob die mögliche Beeinträchtigung der Enzymaktivität mit der Wirksamkeit der Tamoxifentherapie zusammenhängt und diese Patientinnen weniger von der endokrinen Therapie mit Tamoxifen profitieren, als solche mit intaktem Enzymsystem.

Es gibt einen Test, welcher die Funktionalität des Leberenzyms Cytochrom P450 2D6 überprüft und damit Rückschlüsse auf die Umwandlung des Tamoxifens in Endoxifen ermöglicht. Ein entsprechender Test kostet knapp 400 Euro und wird Patientinnen per Internet auch direkt angeboten.
Aus medizinischer Sicht ist die Studienlage nicht eindeutig. Neben Studien, die ein Zusammenhang von Tamoxifen-Verstoffwechselung und Therapieergebnis bei Brustkrebs nahelegen, gibt es auch solche, die gar keine Assoziation von CYP 2D6-Typ und Ansprechen oder Überleben fanden. In den meisten Studien wurde jedoch die Tamoxifeneinnahme nicht ausreichend (z.B. durch Blutspiegelbestimmungen) kontrolliert. Die Zuverlässigkeit der Studienergebnisse ist deshalb unbefriedigend. Hinzu kommen molekularbiologische Befunde die zeigen, dass es bei etwa einem Drittel der Patientinnen im Therapieverlauf zu einem Verlust von genetischer Information im Tumor („loss of heterozygosity“) zu kommen scheint. Damit können Polymorphismen in den Chromosomenbereich 22p13.1 des CYP2D6-Gens auch wieder verschwinden.

Eine vom Bundesforschungsministerium geförderte Studie . und zu prüfen, ob eine individuell angepasste Tamoxifentherapie mit ergänzender Gabe von Endoxifen bei unzureichender Tamoxifenmetabolisierung die endokrine Therapie bei Brustkrebs verbessern kann.
Aktuell wird eine CYP D26-Genotypisierung weder von amerikanischen (ASCO) noch deutschen (AGO) Fachgesellschaften empfohlen.

Kommentar Mammazentrum Hamburg: Auch wir würden unseren Patientinnen raten, aufgrund der aktuellen Studienlage ihr Geld zu sparen. Große Studien (ATAC und BIG 1-98) haben bislang keine Zusammenhang zwischen Enzymaktivität und Langzeitergebnissen gefunden. Ein Test kann aber sinnvoll sein, wenn eine Therapie mit Aromatasehemmern kontraindiziert ist und/oder unter Tamoxifen außergewöhnlich starke Nebenwirkungen auftreten. Ideal wäre die Messung der Endoxifen-Konzentration im Plasma, Solche
Laborbestimmungen unter Tamoxifen-Therapie sind leider noch nicht für die Routine einsetzbar.

Empfehlungen der American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy Matthew P. et al 31 January 2018.
Ausführliche Information bietet auch der Artikel von J. M. Wenderlein „CYP2D6-Genotypisierung vor Tamoxifen-Therapie bald obligat?“ im Frauenarzt 56 (2015) Nr. 12, der wegen seiner überwiegend positiven Beurteilung von einem Anbieter von Tamoxifentests zur Verfügung gestellt wird. Beim kritischen Lesen bestätigt sich die Überschrift: Noch ist die Gentypisierung nicht obligat.

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