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17 Jun
2015

Was ist eigentlich ein dreifach negativer Brustkrebs oder ein triple-negatives Mammakarzinom?

Es wird immer deutlicher wird, dass Brustkrebs nicht gleich Brustkrebs ist. Wo früher Tumorgröße, Ausbreitungsmuster und Zellart unterschieden wurden, erlauben moderne Untersuchungsverfahren eine zunehmend genauere Typisierungen des Tumors. Dabei wurde 2007 der Begriff des dreifach negativen Mammakarzinoms oder „triple negative breast cancer“ (TNBC) geprägt, um diesen Tumortyp gegen die Tumoren abzugrenzen, an deren Zelloberfläche spezifische Rezeptoren (Hormonrezeptoren (für Östrogen und Progesteron) oder HER2 (human epidermal growth factor receptor type 2)-Rezeptoren nachgewiesen werden können.
Die Einstufung als TNBC beruht auf der immunhistologischen Analyse eines invasiven Mammakarzinoms durch die Pathologie. Untersucht wird die Expression des Östrogenrezeptors (ER), des Progesteronrezeptors (PR) und des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezepors 2 (HER2). Ein Karzinom gilt als tripelnegativ, wenn es keine therapierelevate Expression der 3 genannten Marker aufweist. Die hierfür definierten Grenzwerte liegen für ER und PR bei weniger als 1% positiver Tumorzellen und für HER2 bei einem Scorewert unter 3+ (sofern keine Genamplifikation vorliegt).
Etwa 15–20% der Mammakarzinome sind tripelnegativ. Tripelnegative Mammakarzinome sind histomorphologisch und molekulargenetisch heterogen. Im Gegensatz zur immunhistologischen Definition der „dreifachen Negativität“ handelt es sich bei dem „basal-like“ Mammakarzinom um einen molekularen Subtyp des Mammakarzinoms, charakterisiert durch ein Genexpressionsprofil, das demjenigen basal-myoepithelialer Zellen der normalen Brust entspricht. Beide Bezeichnungen dürfen daher nicht synonym verwendet werden, jedoch ist nur der Großteil (bis zu 80%) der basalen Mammakarzinome tripelnegativ und umgekehrt.
Neue Untersuchungen bestätigen, dass bei Frauen mit triple negativem Brustkrebs die Prävalenz der BRCA 1 Mutationen höher ist. In der dreifach negativem Brustkrebs-Gruppe hatten bis zu 50% Mutationen im BRCA-1-Gen im Vergleich zu etwa 18% mit anderen Brustkrebsvarianten. Interessanterweise ähnelt das Mutationsspektrum dem der serösen Ovarialkarzinome.
In den USA empfehlen die NCCN-Leitlinien eine genetische Beratung und Testung bei allen Brustkrebspatientinnen ≤ 60 Jahre mit TNBC. In einer Untersuchung von 469 TNBC-Patientinnen, die sich einer genetischen Testung unterzogen, zeigte sich eine BRCA1-Mutations-Häufigkeit von 31% (BRCA2 6,8%). Die Wahrscheinlichkeit für eine BRCA1-Mutation war häufiger bei jungen Patientinnen mit TNBC (44% bei < 40 Jahre, 27% bei 40–49 Jahre, 25% bei 50–59 Jahre, 12,5% bei 60–69 Jahre und 17% bei > 70 Jahre;). Bei Verwendung neuer molekularbiologischer Verfahren (myRisk Hereditary Cancer 25-Gen-Panel) zeigten sich bei 3.413 Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs im Vergleich mit 22.890 Patientinnen mit anderen Typen von Brustkrebs 100,8% mehr Mutationen als mit BRCA 1 und BRCA 2 Mutationstests allein. Umgekehrt zeigt sich bei jüngeren Patientinnen mit BRCA1-Mutationen , dass etwa 75 % der Brustkrebspatientinnen mit BRCA1-Mutation sind auch triple-negativ Tumoren aufweisen. Auf dem Boden von Next-Generation-Sequencing (NGS)-Analysen zeigen „basal-like“ Mammakarzinome und damit auch die meisten TNBCs ein von luminalen Tumoren abweichendes Mutationsspektrum mit häufigem Auftreten von TP53-Mutationen (über 80% vs. ca. 30 %) und seltenem Auftreten von PIK3CA-Mutationen (unter 10% vs. über 40%) als Hinweis für eine unterschiedliche molekulare Pathogenese. Anhand der Genprofile werden mittlerweile schon 7 Subtypen des triple negativen Mammakarzinoms unterschieden. Die Bedeutung für die Therapie ist Gegenstand weltweiter Studien.
Die Besonderheiten des triple-negativen Mammakarzinoms im Vergleich zu anderen Mammakarzinom-Subtypen sind die bislang noch erschwerten therapeutischen Möglichkeiten. Trotz der Überlappungen mit anderen Subtypen definiert man es heute daher als eine gesonderte Form von Brustkebs, auch wenn die Terminologie nicht einheitlich ist. Da besonders junge Patientinnen davon betroffen sind, besteht dringlichster Handlungsbedarf.
Das dreifach negative Mammakarzinom  verhält sich biologisch aggressiv und tritt bevorzugt bei jüngeren Patientinnen auf.

Zu den bildgebende Untersuchungsverfahren
Mammografie: Da das TNBC häufiger bei jungen Frauen vorkommt, sind aufgrund der höheren Dichte des Brustdrüsengewebes auch größere Tumoren nur schwer zu entdecken. Zum Diagnosezeitpunkt sind bis zu 18 % der TNBC mammografisch nicht nachweisbar. Häufig werden die Knoten von den Patientinnen selbst getastet.
Sonografie: Sonografisch präsentiert sich das TNBC eher als umschriebene Raumforderung mit dorsaler Schallverstärkung und muss damit von benignen Tumoren, Zysten oder Abszessen abgegrenzt werden. Im Fall der TNBC kann sie durch den Flüssigkeitsgehalt in einer Tumornekrose verursacht werden.
Magnetresonanztomografie: Im Vergleich zu Mammografie und Sonografie weist die Magnetresonanztomografie (MRT) mit bis zu 100 % die höchste Sensitivität für den Nachweis eines TNBC auf . Auch im MRT können die TNBC die Morphologie benigner Tumoren imitieren. Oft handelt es sich um umschriebene ovale oder runde Raumforderungen. Die Tumorränder sind bei etwa einem Drittel der Fälle glatt. Infolge der Tumornekrosen weisen die Tumoren meist ein Ring-Enhancement (80 %) oder eine inhomogene Kontrastmittelanreicherung auf. Die für Malignome der Mamma typische Kontrastmittelkinetik mit raschem Signalanstieg und anschließendem Wash-out findet sich nur bei der Hälfte der TNBC. Etwa 43 % der Tumoren zeigen ein persistierendes Enhancement.
Fazit: Primär erfolgt die Diagnoses TNBC wie bei allen anderen Malignomen der Mamma mittels Mammografie, Sonografie und Biopsie. Die MRT ist als ergänzende Bildgebung in der Abklärungsdiagnostik bei mammografisch und sonografisch okkulten Palpationsbefunden indiziert. Frauen mit einem hohen familiären Risiko sollten nach Diagnose eines TNBC generell ein präoperatives Staging mit MRT erhalten. Ebenfalls geeignet ist ein Staging mit MRT als Ausgangsuntersuchung und zum Follow-up einer neoadjuvanten Chemotherapie.

Immunhistochemie, Histomorphologie und Molekularpathologie bei dreifach negativem Brustkrebs
Bestimmung von Hormonrezeptoren und HER2
TNBC sind definiert als Mammakarzinome, welche negativ sind für den ER-, den PR-Rezeptor und HER2 . Zur korrekten Diagnosestellung sind eine adäquate (immunhistochemische) Bestimmung von ER, PR und HER2 erforderlich. Ein negativer Hormonrezeptor-Status liegt vor, wenn der Schwellenwert von < 1 % positiver Tumorzellkerne nicht überschritten wird. Für die Diagnostik eines Hormonrezeptor-negativen Tumors bedarf es daher der Untersuchung von repräsentativen Tumoranteilen. Dazu erforderlich ist ein Vergleich mit einer internen Positivkontrolle (regelrechte Mammaepithelien).
In der Regel wird auch die Testung auf HER2 im ersten Schritt immunhistochemisch durchgeführt. Richtlinien definieren ein positives Ergebnis für HER2 als eine gleichmäßige, kräftige membranständige Färbung in > 30 % der Tumorzellen (Score 3+) Ein klar negatives Ergebnis für HER2 liegt bei einem Score von 0 oder 1+ (d. h. keine Färbung oder eine schwache, inkomplette Färbung) in der immunhistochemischen Untersuchung vor. Zweifelhaft sind Fälle mit einer ungleichmäßigen oder schwachen zirkulären Färbung in mindestens 10 % der Tumorzellen entsprechend einem Score 2+. Hier ist eine ergänzende Testung mittels anderer Methoden, z. B. einer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder einer Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH), erforderlich.
Histomorphologie
Die WHO-Klassifikation der Mammatumoren führt TNBC nicht als eigene Entität auf, da diese Klassifikation bei der Einteilung der Tumoren bislang einem ausschließlich histomorphologischen Ansatz folgt . Bei den meisten Tumoren von Patientinnen mit einer Keimbahnmutation im BRCA1 handelt es sich um Tumoren mit medullären Charakteristika. Umgekehrt lässt sich allerdings nur bei 13 % der Karzinome mit medullären Charakteristika eine BRCA1-Mutation nachweisen. Interessant ist, dass sich die Subgruppe der adenoidzystischen Karzinome – obgleich oft triple-negativ –durch eine exzellente Prognose auszeichnet. Dieses Beispiel zeigt. wie sehr die morphologische Diagnostik für die korrekte Therapieplanung bestimmend ist und immunhistochemische Untersuchungen die histomorphologische Beurteilung durch erfahrene Pathologinnen/Pathologen nicht ersetzen können!
Molekularpathologie
Eine andere, häufig vorgenommene Einteilung von Mammatumoren beruht auf molekularen, Mikroarray-basierten Untersuchungen. Hierbei werden fünf intrinsische Tumorsubtypen unterschieden; einer dieser Subtypen ist das Basal-like-Mammakarzinom. Der Begriff des Basal-like-Mammakarzinoms wird fälschlicherweise häufig synonym zum TNBC verwendet; nur 77 % der Basal-like-Karzinome sind triple-negativ, und umgekehrt handelt es sich bei nur 71–91 % der TNBC um Basal-like-Karzinome. Die korrekte Diagnostik eines Mammakarzinoms umfasst eine histomorphologische Begutachtung mit Klassifizierung des Tumors nach den Kriterien der WHO-Klassifikation sowie nachfolgend eine adäquate, richtlinienkonforme Testung des ER-, PR- und HER2-Status.

Fazit: Insgesamt handelt es sich bei Mammakarzinomen um eine heterogene Gruppe von Tumoren mit unterschiedlichen molekularen, histopathologischen und klinischen Charakteristika. Auch bei der Untergruppe der TNBC liegt kein einheitliches Krankheitsbild vor.

Systemtherapie
Aufgrund ihrer in der Regel hohen Proliferationsrate gelten TNBC grundsätzlich als chemosensibel. Bei TNBC besteht die Standardtherapie deshalb aus einer intensiven Chemotherapie. Als Standardchemotherapie gelten nach wie vor Anthrazykline und Taxane — entweder als Kombination (z. B. 6-mal TAC) oder Sequenztherapie (z. B. 4-mal EC gefolgt von 12-mal Paclitaxel/Woche). Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt — unabhängig von der Tumorgröße — eine neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie. Diese Empfehlung begründet sich dadurch, dass Patientinnen, die nach neoadjuvanter Standardchemotherapie eine pCR (pathologische Komplettremission) erreichen, ein exzellenten Verlauf zeigen
. Sie können adäquat beraten werden, und die geplante risikoadaptierte Nachsorge lässt sich entsprechend anpassen. TNBC-Patientinnen ohne pCR nach neoadjuvanter Standardchemotherapie haben eine deutlich schlechtere Prognose, in dieser Situation sind Studienkonzepte mit neuen Substanzen in Planung. In der neoadjuvanten Situation liegen die pCR-Raten zwischen 30 und 40 % . In der GeparSixto-Studie zeigte sich durch die Hinzunahme von wöchentlich Carboplation (AUC 1,5) zur Kombinationstherapie aus liposomalem Doxorubicin, Paclitaxel und Bevacizumab eine signifikante Verbesserung der pCR-Rate (37,9 % vs. 58,7 %; p < 0,05).
Auf dem San-Antonio-Symposium 2013 wurden diese Daten durch die CALGB-40603(Alliance)-Studie bestätigt. Zusätzlich zum Standard (12-mal wöchentlich Paclitaxel gefolgt von 4-mal dosisdicht AC) wurde Carboplatin (AUC6 q21) bzw. Bevacizumab (10 mg q14) randomisiert verabreicht. Durch Carboplatin ergab sich eine signifikante Erhöhung der pCR-Rate (Brust und Axilla) von 41 % vs. 54 % (OR 1,71; p = 0,0029), aber auch eine deutliche Erhöhung der Toxizität, insbesondere der Hämatotoxizität im carboplatinhaltigen Arm. Hinsichtlich einer febrilen Neutropenie (FN) zeigte sich in der CALGB-Studie für Carboplatin eine Rate von 10 % vs. 5 % unter Standardchemotherapie alleine. Durch Bevacizumab erhöhte sich die FN-Rate bis auf 17 % im Arm mit Carboplatin.
Die Daten der GEICAM/2006-03 konnten diesen Vorteil durch die Carboplatingabe zusätzlich zu EC/Docetaxel beim Basal-like-Mammakarzinom nicht bestätigen. Hier betrug die pCR (Brust plus Axilla) in beiden Armen etwa 30 %.
Insgesamt zeigt sich aktuell in 2 von 3 neueren Studien eine Verbesserung der neoadjuvanten pCR-Rate durch die zusätzliche Gabe von Carboplatin gegenüber Standardchemotherapie allein. Dies ist mit einer erhöhten, aber klinisch behandelbaren Toxizität verbunden. Ob dieser pCR-Vorteil auch zu einer Verbesserung des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens führt, muss die weitere Nachbeobachtung dieser Studien zeigen. Letztlich ist auch noch nicht geklärt, welche TNBC besonders von der Zugabe von Platin profitieren, d. h. ob der positive Effekt von Platin auf die BRCA-mutierten Tumoren beschränkt ist oder ob auch Tumorpatienten mit funktioneller DNA-Reparatur-Defizienz („ BRCAness“ z. B. durch Genmethylierung) profitieren. Entsprechende Auswertungen der aktuellen Studien finden derzeit statt. Grundsätzlich zeigt sich jedoch, dass BRCA1 bezogene triple -negative Mammakarzinome besonders gut auf eine Chemotherapie unter Einschluss von Platinderivaten und Taxanen zu sein. Deshalb haben viele Zentren begonnen diese Therapie bei Vorliegen des BRCA Status einzusetzen, bzw. eine begonnene Standard-Therapie auf diese Substanzen umzustellen.

Fazit: Es bleibt derzeit die Erkenntnis, dass einzig eine adäquate, d. h. in der Regel relativ intensive Chemotherapie die Prognose dieses aggressiven Tumors verbessern kann. Trotz einiger Rückschläge bei der Verwendung neuer, „zielgerichteter“ Medikamente in klinischen Studien macht die Entdeckung zahlreicher potenzieller neuer Targets beim TNBC Hoffnung darauf, diese Situation in naher Zukunft verbessern zu können.

Lokaltherapie
Die Lokaltherapie (Operation, Strahlentherapie) bei TNBC unterscheidet sich nicht von der bei anderen Subtypen. Im Gegensatz zu den anderen Mammakarzinomsubtypen ist bei TNBC kein signifikanter direkter Zusammenhang zwischen Tumorgröße und Nodalbefall nachweisbar — bereits bei kleinen TNBC-Tumoren (≤ 1 cm) ist in über der Hälfte der Fälle mindestens ein positiver Lymphknoten nachweisbar, deshalb sollte vor Beginn der Therapie eine (Sentinel-) Lymphknotenbiopsie erfolgen. Bei kleinen TNBC-Tumoren, bei denen ein neoadjuvantes Vorgehen gewählt wird, sollte aufgrund der hohen pCR-Wahrscheinlichkeit eine Clipmarkierung vorgenommen werden. Bei brusterhaltender Tumorchirurgie (BET) sind knappe tumorfreie Resektionsränder (1–2 mm) ausreichend. „Bad cancer does not need bigger surgery or more radiation“, Monica Morrow vom Sloan Kettering Cancer Center (New York). Ist eine BRCA-Testung vorgesehen, so sollte das Ergebnis vor Beginn einer ggf. geplanten postoperativen Strahlentherapie vorliegen. Sollte sich die Patientin für eine prophylaktische beidseitige Mastektomie entscheiden, so kann auf die bei BET indizierte Nachbestrahlung verzichtet werden. Dieses Vorgehen verbessert das kosmetische Ergebnis einer ggf. simultan geplanten Rekonstruktion.

Fazit: Bei der lokalen Behandlung von Brustkrebs richtet sich die Wahl der chirurgischen Technik derzeit noch nicht nach den Subtypen und orientiert sich an “klassischen” Faktoren wie Größe und Wachtumsform. Beim TNBC wird jedoch zunehmend die Operation nach der Chemotherapie (neoadjuvant) durchgeführt. Meist wird man jedoch vorher eine Wächterlymphknotenbiopsie durchführen. Bei der Planung des operativen Vorgehens ist der BRCA Staus zu berücksichtigen.

Bestrahlung
Der Goldstandard nach Brusterhalt ist eine adjuvante Radiotherapie (RT) der gesamten Brustdrüse, je nach Situation inklusive einer Dosissteigerung im Bereich des Tumorbettes, dem sogenannten Boost und, falls mehr als drei Lymphknoten (Lk) axillär betroffen sind, einer postoperativen Strahlenbehandlung der periklavikulären Lymphabflussregion. Nach modifizierter, radikaler Mastektomie (MRM) wird in aller Regel die Brustwand nur beim Stadium T3/T4 nachbestrahlt, sowie beim Lymphknotenbefall (spätestens ab drei tumorbefallenen Lk) und bei positiven Resektionsrändern (R1 und R2). Die Bestrahlung reduziert hauptsächlich das lokale Rezidivrisiko um circa 50 %. Da durch vier verhinderte Lokalrezidive eine Patientin gerettet werden kann, überträgt sich auch ein Überlebensvorteil durch die Radiotherapie .

Gesamtfazit
Das TNBC nimmt innerhalb der Mammakarzinom-Erkrankungen eine Sonderstellung ein. Es zeichnet sich durch ein deutlich aggressiveres Verhalten und eine schlechtere Prognose aus. Zudem tritt es eher bei jüngeren Frauen auf. Bildgebend-diagnostisch und histopathologisch weist es Besonderheiten auf. Speziell die Optionen für eine systemische Therapie sind eingeschränkt, aktuell steht eine intensive Chemotherapie im Vordergrund. Bezüglich der lokalen Therapien gibt es derzeit keinen Anhalt für andere Behandlungsrichtlinien als bei anderen Brustkrebs-Subtypen. Dringend warten wir auf Studienergebnisse, um diesen Patientinnen in Zukunft zunehmend maßgeschneiderte Behandlungen anbieten zu können.
Für die Praxis
• Ca. 15–20 % aller Mammakarzinome sind tripelnegativ.
• Eine familiäre Belastung sollte ausgeschlossen werden (v. a. BRCA1-Mutation).
• Patientinnen mit BCRA1-Mutation und Brustkrebsdiagnose sollte auch zu einer Ovarektomie geraten werden. Bei BCRA1-Trägerinnen ist nach einem solchen Eingriff die Sterblichkeit durch Brustkrebs allgemein um 62% und durch Östrogenrezeptor-negative Mammakarzinome um 93% niedriger. Gleichzeitig reduziert sich das Risiko eines Eierstockkrebses.
• Es handelt sich um eine Hochrisikoerkrankung. Chemotherapie ist die Therapie der Wahl, eine spezifische zielgerichtete Therapie gibt es (noch) nicht.
• Bei der Primärerkrankung wird eine neoadjuvante Chemotherapie empfohlen. Patientinnen mit pCR haben sehr gute Heilungschancen. Standard sind Anthrazykline und Taxane. Die zusätzliche Gabe von Carboplatin ist  nach neueren Daten bei BRCA Mutationsträgerinnen sinnvoll.
• Operation und Strahlentherapie erfolgen nach Leitlinienstandard — eine aggressivere Lokaltherapie ist nicht notwendig.
• Das Rückfallrisiko ist in den ersten 2–3 Jahren am höchsten. Spätrezidive sind selten.

Eine lokale Kontrolle gelingt bei Triple-Negativität in 89,6 % der Fälle. Die Quote für das krankheitsfreie Überleben beträgt 69,1 %, frei von Fernmetastasen blieben 72,2 % der Frauen. Die Überlebensrate nach fünf Jahren liegt allgemein bei 78,5 %.

Zusammengefasst aus: Dr. Diana Naehrig, Sophie Dellas, Ellen Obermann, Walter Weber, Christoph Rochlitz Info Onkologie 2013; 16 (1): 26-35 und
Hennigs A et al. Prognosis of breast cancer molecular subtypes in routine clinical care: A large prospective cohort study. BMC Cancer 2016; 16:  734
Prof. Dr. N. Harbeck, Prof. Dr. K. Sotlar  Springer Medizin-Verlag, Quelle: best practice onkologie und anderen aktuellen Publikationen zum Thema

 

1. Metcalfe K, et al: JAMA Oncol. (online) 23. April 2015
2. Disis ML: JAMA Oncol. (online) 23. April 2015

 


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