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30 Aug
2017

Welcher Patientin nützt eine verlängerte oder intensivierte endokrine Therapie beim frühen hormonrezeptorpositiven Brustkrebs?

Bisher dauerte die adjuvante Antihormontherapie generell fünf Jahre. Das gilt heute so nicht mehr. Die Dauer und die Intensität der antihormonellen Therapie bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühen Mammakarzinom ist schon lange ein Thema. Spätestens seit 2014, als die Übersichtsarbeit von der EBC (Early Breast Cancer Trialist Group) vorgestellt wurde, ist ob der unterschiedlichen Optionen die Verunsicherung bei Patientinnen und Ärzten gewachsen.

Grundsätzlich galten damals folgende Empfehlungen (je nach körpereigener Hormonproduktion):

  1. Tamoxifen (20 mg täglich) für 5 Jahre
  2. Anastrozol (1 mg täglich) or Letrozol (2.5 mg täglich) für 5 Jahre
  3. Tamoxifen (20 mg täglich) für 2–3 Jahre, danach „Switch“ zu einem Aromatasehemmer  (Exemestan 25 mg täglich oder to Anastrozol 1 mg täglich oder Letrozol 2.5 mg täglich für einen Gesamtzeitraum von 5 Jahren endokriner Therapie
  4. Tamoxifen (20 mg täglich) for 5 Jahre, gefolgt von Letrozol (2.5 mg täglich) für 2.5 bis 5 Jahre
  5. Der Wechsel zu einer besser verträglichen Substanz bei postmenopausalen Patientinnen ist besser als ein vorzeitige Therapieabbruch. Auch die Wiederaufnahme der Therapie ist effektiver als gar keine Therapie.

In der Therapie des frühen Estrogenrezeptor (ER)-positiven Mammakarzinoms hat sich die adjuvante Therapie mit dem selektiven Estrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen über 10 Jahre gegenüber den üblichen 5 Jahren hinsichtlich des Rezidivrisikos und der erkrankungsbedingten Mortalität als signifikant besser erwiesen. Die Vorteile treten aber erst nach Therapieende auf, also in der zweiten Dekade nach Diagnose. Das geht aus den Ergebnissen der ATLAS-Studie (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) hervor, die am 5. Dezember 2012 in Lancet online präsentiert wurde. Danach bietet die verlängerte Therapie mit Tamoxifen bei der Behandlung prämenopausaler Frauen mit ER-positiver Erkrankung einen Zusatznutzen, da nach 10 Jahren Tamoxifen im 20. Jahr nach Erstdiagnose das Rückfallrisiko, signifikant gesenkt wird (allerdings nur bei Patientinnen mit initial hohem Rezidivrisiko). An der „Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter“ oder ATLAS-Studie nahmen 12.894 Brustkrebspatientinnen teil, die bereits über 5 Jahre mit Tamoxifen behandelt worden waren. Sie wurden vom Team um Christina Davies von der Universität Oxford nach dem Zufallsprinzip entweder in die Gruppe, in der die Tamoxifen-Therapie für weitere 5 Jahre fortgesetzt wurde oder in eine Kontrollgruppe eingeteilt, in der die Therapie beendet wurde (und auch keine Placebos verabreicht wurden). In absoluten Zahlen ist der Zusatznutzen nicht sehr hoch, aber eindeutig. Die Gesamtzahl der Rezidive in den Jahren 5 bis 14 wurde von 25,1 auf 21,4 Prozent, also um 3,7 Prozentpunkte gesenkt. Die Brustkrebssterberate sank von 15,0 Prozent auf 12,2 Prozent oder um 2,8 Prozentpunkte. Bei der Gesamtsterblichkeit wurde kein signifikanter Rückgang erreicht (siehe Senolog vom 19. 11. 2013).

Bei Patientinnen mit kleinen T1-Karzinomen (unter 2 cm) ist eine verlängerte Therapie wegen des geringen Rezidivrisikos meist nicht angezeigt. Die Einnahme von Tamoxifen hat Auswirkungen auf die Lebensqualität, z. B. durch unangenehme Hitzewallungen. Viele Frauen kämpfen aufgrund der unerwünschten Wirkungen bereits mit einer Fünf-Jahrestherapie, eine zehnjährige Einnahme wäre bei ungesichertem Nutzen eine zusätzliche Belastung, kann aber diskutiert werden, wenn Patientinnen keine wesentlichen Nebenwirkungen zeigen.

Etabliert und unstrittig bleibt die Empfehlung bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko, welche die Therapie prämenopausal begonnen haben, in der Postmenopause nach fünf Jahren Tamoxifen weitere 2.5 bis 5 Jahre Letrozol einzunehmen. Insbesondere bei lymphknoten-postiven Patientinnen konnte das Gesamtüberleben in der Letrozolgruppe signifikant verlängert werden.

Große Unsicherheit herrscht bei der intensivierten endokrinen Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer bei prämenopausalen Patientinnen in Kombination mit GnRH Analoga (TEXT und SOFT) über 5 Jahre. Diese Therapie bietet einen geringen aber substantiellen Vorteil, allerdings bei erheblich höheren Nebenwirkungen. Neuere Daten zeigen eine Effektivität der GnRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen oder auch mit dem Aromatasehemmer insbesondere bei jungen Frauen, die eine Chemotherapie erhalten haben, also ein hohes Risiko für einen Rückfall haben. Mit der Unterdrückung der Ovarialfunktion (OFS) betrug das 5-jährige Brustkrebs-freie Intervall nach der Chemotherapie bei 240 Patienten unter 35 Jahren mit HER2 -negativer Erkrankung 67,1% wenn allein mit Tamoxifen, 75,9 % wenn mit Tamoxifen plus OFS und 83,2% wenn Exemestan plus OFS gegeben wurde. Allerdings kommt es bei den jungen Frauen unter der Therapie zu einem signifikanten Abbau der Knochensubstanz, welche zusätzliche medikamentöse Maßnahmen erforderlich machen. Unter einer negativen Veränderung von Libido und sexueller Erregung klagten 9,8% der Frauen unter 35 mit zusätzlicher OFS und beendeten die endokrine Therapie vorzeitig, trotz eines erhöhten Risikos. Vier Jahre nach der Randomisierung sank die Therapietreue der oralen endokrinen Therapie bei jungen Frauen um weitere 25%. Diese Kombination sollte derzeit nur individuell nach Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen erwogen werden.

Fazit: Hatte die prämenopausale Patientin eine Chemotherapie und erholte sich danach die Eierstockfunktion innerhalb der ersten 8 Monaten (bei Frauen unter 40 nicht ungewöhnlich), kann eine Behandlung mit GnRH-Analoga plus Tamoxifen diskutiert werden. Allerdings ist eine Wirksamkeit der Tamoxifentherapie allein besser als das vorzeitige Absetzten wegen verstärkter Nebenwirkungen bei kombinierter Therapie.

2016 wurden In San Antonio 3 Studien zur Dauer der verlängerten adjuvanten Therapie mit unterschiedlichen Strategien, Therapien und Nachbeobachtungszeiten vorgestellt, die noch keinen endgültigen Schluss zulassen. – die NSABP. B- 42- (5 Jahre Letrozol nach 5 Jahren endokriner Therapie), die DATA-2- (3 versus 6 Jahre Anastrozol nach 2-3 Jahren Tamoxifen) und die IDEAL-Studie (2.5 oder 5 Jahre Letrozol nach initialer endokriner Therapie über 5 Jahre). Noch kann keines dieser verlängerten Therapieschemata generell empfohlen werde; hier müssen die Langzeitergebnisse abgewartet werden.

Auf dem ASCO Kongress 2017 wurden endlich Ergebnisse der SOLE Studie (5 Jahre Letrozol nach 4 bis 6 Jahren endokriner Therapie) präsentiert. Die verlängerte intermittierende Therapie (9 Monate Einnahme dann 3 Monate Pause) zeigt  keine signifikanten Vorteile, aber aber auch keine Nachteile. Einzelne Patientinnen mit Nebenwirkungen könnten deshalb ohne Nachteile eine Therapiepause einlegen.

Zusammenfassung Mammazentrum Hamburg:

Ganz sicher benötigen nicht alle Patientinnen eine verlängerte Therapie mit Aromatasehemmern und auch nicht alle 10 Jahre lang Tamoxifen. Ähnliches gilt für die zusätzliche Eierstockunterdrückung bei jungen Frauen. Es gibt Patientinnen, die ein niedriges Risiko haben, bei denen man die Therapie kürzer halten kann, aber auch solche mit einem eingangs hohen Rezidivrisiko, die bei guter Verträglichkeit von der längeren bzw. intensivieren Therapie profitieren.  Postmenopausale Frauen mit hohem Rückfallrisiko, die bereits fünf Jahre Tamoxifen genommen haben, wird je nach Risiko eine erweiterte Therapie mit einem Aromatasehemmer von nochmals 2.5 bis 5 Jahren empfohlen. Dabei sollte der Einfluss der Aromatasehemmer auf den Lipidstoffwechsel und den Knochenabbau berücksichtigt werden. Eine endokrine Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer bei prämenopausalen Patientinnen in Kombination mit GnRH Analoga zeigt insbesondere bei Frauen unter 35  mit erhöhtem Risiko eine verbesserte Wirksamkeit, jedoch zum Preis gravierender Nebenwirkungen. Für andere endokrine Substanzen und den Einsatz verschiedener Wirkstoffe nacheinander fehlen noch die Ergebnisdaten für eine längere Therapiedauer, so dass hier generell weiter die Empfehlung „fünf Jahre“ gilt, wobei die antihormonelle Therapie immer individuell je nach Risikokonstellation und Nebenwirkungen gestaltet werden sollte.

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